Religiju i mitove smislili su roditelji kao odgovor na dečja pitanja o rođenju i smrti. Priče o mehanizmima dejstva lekova smislili su lekari kao odgovor na pitanja pacijenata o njihovoj delotvornosti.

Karikiram, ali ne previše. “Kako znate da će ova terapija funkcionisati?” je često pitanje. Vremenom stekete dovoljno znanja, iskustva i samopouzdanja da kažete “Ne znam da će funkcionisati kod Vas, ali…” i navedete podatke iz kliničkih studija “…od 100 ljudi koji su dobili ovu kombinaciju, kod oko 30 su se tumori smanjili ili potpuno nestali, a kod desetak su nestali i nisu se vratili duže od dve godine. Na žalost, ne znamo unapred ko će odgovoriti a ko neće, tako da u Vašem konkretnom slučaju ne mogu biti precizniji”.

Uslov da ispratite ovakav scenario je da znate te podatke. Ali, ars longa, vita brevis, ako je broj terapija koje dajete veliki (jer niste usko specijalizovani na par veoma retkih bolesti već ste lekar opšte prakse, ili opšti onkolog), i/ili ste tek izašli sa fakulteta, odgovor će verovatno biti drugačiji. “Zašto ste mi dali ovaj lek?”, pita neko kome ste upravo propisali statin za primarnu prevenciju. U zavisnosti od toga koga imate pred sobom (pušač sa dijabetesom tip 2 star 70 godina, žena u menopauzi od 55, ili maratonac star 65) važili bi različiti brojevi, pod uslovom da uopšte postoji studija koja bi pokrila pacijenta pred vama. Ali, išli ste na Medicinski Fakultet i položili Farmakologiju sa Toksikologijom i imate spreman odgovor koji pokriva svaki scenario: “Zato što statini smanjuju nivo masti i lošeg holesterola u krvi i tako sprečavaju zakrčenje krvnih sudova.” Svako zna da je zakrčenje loše, ono što sprečava zakrčenje mora biti dobro. Pacijent zadovoljno izlazi iz ordinacije sa receptom u džepu i slikom čistih i blistavih, nezakrčenih cevi u glavi. Zadovoljno ste i Vi jer ste sve lepo objasnili.1

U čemu je problem?

Problem je u tome što priče koje sebi i pacijentima pričamo o tome kako većina lekova deluje — onome što ponekada zovemo biouverljivost2 — imaju minimalne veze sa stvarnošću. Uzmimo statine: ljudi koji imaju povišene trigliceride i LDL (“loš”) holesterol češće oboljevaju od kardiovaskularnih bolesti. Statini snižavaju nivo LDL holesterola i triglicerida kod ljudi koji ih redovno piju, a uz to još i produžavaju život ljudima koji već imaju bolest koronarnih sudova. “Statini produžavaju život zato što snižavaju holesterol koji je odgovoran za kardiovaskularne bolesti” prosto klizi sa jezika, ali ova uzročno-posledična veza je pretpostavka, zasnovana na tri činjenice koje su možda samo tangencijalno povezane. Jer, postoji i alternativno objašnjenje: statini su (možda) inhibitori proteina koji imaju ulogu u fibrozi miokarda nakon srčanog udara, i smanjenje smrtnosti terapijom statinima (možda) ima više veze sa njihovom ulogom u remodelovanju srčanog mišića nakon povrede nego sa smanjenjem masnoća u krvi. Možda.

Neželjena dejstva dodatno komplikuju našu lepu priču, sve i da je smanjenje masnoća u krvi direktno korisno, a ne samo epifenomen nekog drugog mehanizma. Jer, statini mogu povećati nivo glukoze u krvi — kod veoma, veoma malog broja ljudi dovoljno da dobiju dijabetes tip 2 koji sam po sebi povećava rizik od kardiovaskularnih oboljenja. Ako je rizik od tih bolesti već bio nizak i pre uzimanja statina, kao što može biti kod zdravih žena nepušača koje su tek ušle u menopauzu, neto efekat terapije može biti negativan. Zbunjeni? I ja sam! Srećom nisam kardiolog ni endokrinolog, ali polako zalazim u godine kada ću i sam morati da brinem o tome ima li smisla da uzimam statine.3

Još bolji primer su lidokain i drugi antiaritmici, koji su pre dvadesetak godina bili ključni deo terapije akutnog infarkta miokarda, iliti srčanog udara. Čest uzrok smrti kod ljudi koji prežive ozbiljan infarkt je ventrikularna fibrilacija. Ako antiaritmici mogu da preduprede aritmije i smrtnost će biti manja, mislili su doktori stari i svakome preventivno davali lidokain… dok nekoliko randomiziranih kliničkih studija nije pokazalo da grupe lečene lidokainom mogu imati veću smrtnost od kontrolnih: lidokain sprečava jednu vrstu aritmija, ali izaziva mnoge druge od kojih su pacijenti umirali. Za pričanje dobre, kratke, i lako razumljive priče potrebno je izostaviti neke detalje, a neki od tih detalja mogu biti presudni za konačni ishod.

Ako tu ima neke lekcije to je ova: biologija i medicina su suviše komplikovane, sa previše nepoznatih nepoznati, da bismo se u donošenju odluka vodili nedopečenim pričama o mogućim mehanizmima dejstva. Sa druge strane, farmaceutske kuće obožavaju biouverljivost, jer skromne rezultate mogu prikriti uzbudljivim poluistinitim tvrdnjama.4 Ono što sigurno znamo o koristi i štetnosti neke intervencije znamo samo iz kliničkih studija, po mogućstvu randomiziranih i kontrolisanih.5 Ako ste lekar: pratite studije, ne dnevne novine ili putujuće farmaceutske trgovce. Ako ste pacijent, pitajte svog lekara o kliničkim studijama i njihovom sopstvenom iskustvu; ne prihvatajte priče o biouverljivosti.

Ovaj način gledanja na medicinu i nauku je bitniji nego ikad, jer je pričanje priča postalo oružje za širenje dezinformacija, nekada o delotvornosti hidroksihlorokvina i ivermektina, sada o štetnosti vakcina. Tekst sa hrvatskog Fejsbuka iz prethodnog linka, koji u trenutku kada ovo pišem ima 5.4 hiljada lajkova, 3.6 hiljada deljenja i hiljadu komentara, je tipičan primer mešavine istina, poluistina i laži spojenih dobrom dozom biouverljivih pretpostavki. Nije potrebno veliko poznavanje molekularne biologije ili imunologije da se ova priča izbuši kao rešeto, i kao takva je mnogo manje kvalitetna od većine priča o mehanizmima dejstva lekova. Ali to je u redu sa stanovišta onoga ko je širi, jer ni ciljna publika nije toliko probirljiva kao neki (na žalost, ne svi) lekari!

  1. Ovo je svakako čest scenario u Americi. Ne sećam se iz vremena stažiranja da su lekari u Srbiji previše pričali sa pacijentima o lekovima koje im propisuju, njihovoj svrsi i neželjenim dejstvima — osim onog prisnog i lakonskog “Ovo ti je za mast, baba” — ali pretpostavljam da i oni dobijaju pitanja od prijatelja i rodbine na koja moraju dati opširniji odgovor. ↩︎

  2. Tačnije, termin na engleskom je biological plausibility ili kraće bioplausibility. Pošto pretraga na srpskom nije dala nikakve rezultate pretpostavljam da niko sem mene nije tu stvar nazvao biouverljivost, ali neko mora da počne. ↩︎

  3. Cela debata o statinima je stara i nedovršena, ali sigurno je bar da ih ne treba stavljati u vodu za piće. ↩︎

  4. Selineksor je lek nedavno odobren u Americi za terapiju multiplog mijeloma i B-ćelijskog limfoma, uprkos mnogim neželjenim dejstvima i bez dokaza da produžava život ljudi koji ga uzimaju. U trenutku kada ovo pišem na zvaničnom sajtu tog leka velikim slovima piše (na engleskom) “Obnovite svojim pacijentima njihovu sopstvenu odbranu od raka. XPOVIO (zaštićeno ime) je prvi i jedini XPO1 inhibitor koji pomaže obnavljanju sopstvenih tumor-supresivnih mehanizama tela u borbi protiv multiplog mijeloma još u prvom relapsu”. Tu je i 46% povećanje jedne surogat mere kao klinički bitno dejstvo, ali ne spominju da je kontrolna grupa primila nestandardnu i nedovoljnu terapiju (v. komentar o detaljima kliničkih studija u sledećoj fusnoti). ↩︎

  5. Na žalost, nisu ni randomizirane kontrolisane studije savršene: đavo je u detaljima, a protokoli imaju dovoljno detalja koji svesno ili nesvesno mogu pogurati ishod ka željenom rezultatu. Srećom, ti detalji su obično javno dostupni (osim kad nisu). Svrha laboratorijskih istraživanja molekularnih mehanizama je u pronalaženju novih terapija i usavršavanju postojećih, ali ništa od onog što naučimo u laboratoriji ne može zameniti klinička ispitivanja. ↩︎